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苏建忠教授团队基于68万人的GWAS数据发现IFNAR2和IL10RB基因与COVID-19易感相关

发布时间:2021-05-05 08:58:51 浏览量:1514

COVID-19病毒是一种新型冠状流感病毒正在全球范围内蔓延。截止到2020年12月18日,全球累计确诊病例超过7589万人,新冠导致累计死亡病例超过167万人。COVID-19病毒大流行正破坏着全球的经济和卫生系统。迫切的需要深入了解如何更好的理解和治疗COVID-19。近日,温州医科大学附属眼视光医院苏建忠教授团队整合68万人GWAS大数据,对新冠病毒(COVID-19)易感性进行了深入挖掘。相关研究成果《Integrative genomics analysis reveals a 21q22.11 locus contributing to susceptibility of COVID-19》发表在遗传学权威期刊Human Molecular Genetics上。生物大数据所副研究员马云龙、研究生黄宇宽为共同一作,苏建忠教授、吴楠教授为共同通讯作者。

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前期的COVID-19相关研究主要集中于流行病学、临床特征和病毒基因组学。因此,越来越多的研究人员将注意力中在导致COVID-19易感性的宿主遗传因素研究,对理解病毒传播机制和开发治疗方法是十分必要的。在本研究中,通过整合了两个独立的大样本GWAS数据集(N = 680,128),我们开展Meta分析和多种生物信息学联合分析,包括:S-MultiXcan、S-PrediXcan、MAGMA、Sherlock、drug-gene interaction、gene-property、single-cell RNA和功能富集分析,来发现与COVID-19易感性相关的宿主基因。通过Meta分析,发现了一个新的基因座21q22.11(IFNAR2-IL10RB基因簇中的rs9976829)与COVID-19易感性有关。近期,Pairo-Castineira等人发表在《Nature》杂志上的结果支持了我们的发现,表明这两个基因所在的基因簇与COVID-19感染有关(Pairo-Castineira et al. Genetic mechanisms of critical illness in Covid-19, Nature. 2020 Dec 11)。我们更进一步提供了多种不同水平的证据支持IFNAR2和IL10RB参与COVID-19感染。从SNP突变水平和MAGMA基因水平的关联分析,证明IFNAR2和IL10RB与COVID-19显著关联。与没有G等位基因的人相比,带有rs9976829 G等位基因的个体感染COVID-19的概率要高出16%(OR = 1.16, 95% CI = 1.09 - 1.23)。基于剪切位点定量性状基因座(sQTL)分析,发现rs9976829在多个组织中代表IFNAR2和IL10RB基因的sQTL,尤其是在肺组织中具有最强的显著性(P = 1.8×10-24)。

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联合meta-GWAS数据与涵盖49个GTEx组织的eQTL数据,开展两种独立的整合基因组学分析,表明IFNAR2和IL10RB上基因表达相关的突变在多个组织(尤其是肺组织)中对COVID-19具有显著影响。随后,我们基于肺组织的单细胞数据进行单细胞水平的分析,发现大多数表达IFNAR2的细胞是树突状细胞(40%)和浆细胞样树突状细胞(38.5%), 而表达IL10RB的细胞是非典型单核细胞(29.6%),这表明IFNAR2和IL10RB可能在肺部免疫反应中发挥潜在调节作用。

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通过药物基因互作分析和系统文献挖掘,我们发现IFNAR2被9种FDA批准的药物靶向,包括干扰素α-n3、干扰素α-1、和干扰素α-1a, IL10RB被聚乙二醇干扰素-lambda-1a靶向。近期,《Science》杂志上发表的两篇论文提供了I型干扰素缺乏在重度COVID-19患者中的重要作用的支持证据:血液中的I型干扰素缺乏可能是重度COVID-19的标志(Hadjadj et al. Science, 2020)。I型干扰素免疫的先天性缺陷与非重症COVID-19患者威胁生命有关(Zhang et al. Science, 2020)。另外,干扰素治疗已显示出对COVID-19患者的初步疗效,包括缓解症状和缩短住院时间(Huang et al. Lancet 2020)。干扰素-β治疗可有效阻断SARS-CoV-2复制(Lei et al. Nature Communications, 2020)。鉴于仍有大量正在进行的临床试验在评估干扰素产品的功效和安全性,可以根据患者的IFNAR2和IL10RB基因上等位基因型对患者进行分组以加强干扰素产品的有效性和安全性。

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总结,本文揭示了21q22.11基因簇是COVID-19新的遗传易感性位点,并提供了与IFNAR2和IL10RB基因有关的干扰素的线索,这些干扰素有助于潜在的COVID-19治疗。与不携带G等位基因的个体相比, 携带rs9976829 G等位基因的个体具有更高的COVID-19感染可能性。


论文索引:Ma Y#, Huang Y#, Zhao S, Yao Y, Zhang Y, Qu J, Wu N*, Su J*. Integrative genomics analysis reveals a 21q22.11 locus contributing to susceptibility of COVID-19. Human Molecular Genetics. 2021 May 5; ddab125. doi: 10.1093/hmg/ddab125.

原文链接:https://academic.oup.com/hmg/advance-article/doi/10.1093/hmg/ddab125/6265026?login=true

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