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苏建忠教授团队发现IDH突变神经胶质瘤激活原癌基因的染色质重组新模式

发布时间:2023-04-28 09:28:37 浏览量:843

DNA甲基化异常改变是肿瘤细胞的重要特征,其诱导的原癌基因激活和抑癌基因沉默促使肿瘤细胞获得选择性生长优势[1]。经典的肿瘤异常DNA甲基化调控模型认为启动子异常低甲基化激活致癌基因,而启动子异常高甲基化则抑制抑癌基因转录[2]。近年来,研究者们发现DNA甲基化调控基因转录的模式非常复杂,受到基因组位置、CpG密度和染色质状态等众多因素的影响[3-5], 其在癌症中如何调控癌基因仍有很多未解之谜。2023年4月28日,温州医科大学生物医学大数据研究所的苏建忠教授团队在Epigenetics & Chromatin上发表了题为“Partial erosion on under-methylated regions and chromatin reprogramming contribute to oncogene activation in IDH mutant gliomas”的研究论文,揭示了IDH 突变胶质瘤中异常DNA高甲基化可以激活原癌基因的新型调控模式。

该研究运用隐马尔可夫模型开发了单碱基水平的识别异常DNA甲基化的方法,可以精确识别癌组织中超低甲基化区域(UMR)的内部高甲基化区域边界。

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IDH1/2热点突变是四级星形神经胶质瘤的早期驱动事件,且过往研究报道其能导致胶质瘤组织的异常高甲基化[6]。应用上述异常甲基化识别算法于胶质瘤全基因组甲基化测序数据(72个正常脑组织和15个IDH突变神经胶质瘤组织)中,发现在肿瘤中发生高甲基化的UMR呈现双峰分布,可以精确分为两种模式:部分高甲基化UMR (phUMR)和完全高甲基化UMR (fhUMR)。

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转录谱分析发现fhUMR的调控模式符合经典的启动子高甲基化抑制基因转录的调控模型,而启动子phUMR与致癌基因转录异常上调有关,并富集在癌症相关关键通路上。

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与染色质修饰共分析发现phUMR相关基因的转录上调程序伴随着H3K27me3和H3K4me3信号的改变以及下游H3K36me3信号的增强,从而导致致癌基因的异常上调。如在原癌基因CCND1的启动子处存在一个phUMR,且伴随着大片段的H3K27me3信号丢失、侧翼区域的H3K4me3信号增加和下游基因体的H3K36me3的信号增加。此外,甲基化敏感的转录抑制子USF1(与H3K27me3催化复合物PRC存在互作)的motif位于异常高甲基化发生的位置(灰色框)。

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温州医科大学博士生王心宇、硕士生代丽君为本论文的共同第一作者,苏建忠教授为论文的通讯作者。团队研究者提出了部分DNA甲基化侵蚀激活致癌基因的假设调控模型:在正常脑组织中,phUMR未发生甲基化,使得甲基化敏感的转录抑制子可以结合DNA,招募抑制性组蛋白修饰进而维持原癌基因的沉默。而在IDH突变神经胶质瘤中,转录抑制子的DNA结合区域发生异常高甲基化,导致这种结合被破坏,进而导致活性组蛋白修饰的积累并促进原癌基因激活。

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原文链接:

https://epigeneticsandchromatin.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13072-023-00490-x


参考文献:

[1] Flavahan WA, Gaskell E, Bernstein BE. Epigenetic plasticity and the hallmarks of cancer. Science. 2017;357(6348).

[2] Kaiser MF, Johnson DC, Wu P, et al. Global methylation analysis identifies prognostically important epigenetically inactivated tumor suppressor genes in multiple myeloma. Blood. 2013;122(2):219-26.

[3] Stadler MB, Murr R, Burger L, et al. DNA-binding factors shape the mouse methylome at distal regulatory regions. Nature. 2011;480(7378):490-5. 

[4] Jeong M, Sun D, Luo M, et al. Large conserved domains of low DNA methylation maintained by Dnmt3a. Nat. Genet. 2014;46(1):17-23. 

[5] Su J, Huang YH, Cui X, et al. Homeobox oncogene activation by pan-cancer DNA hypermethylation. Genome Biol. 2018;19(1):108.

[6] Waitkus MS, Diplas BH, Yan H. Biological Role and Therapeutic Potential of IDH Mutations in Cancer. Cancer Cell. 2018;34(2):186-95.


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