免疫检查点阻断（ICB）疗法已经在癌症治疗中取得了巨大的突破，然而，对ICB治疗的响应仍局限于部分患者。因此，对接受ICB治疗的患者的临床和转化研究仍具有挑战性。T细胞耗竭(TEX)状态的动态演变被认为是治疗应答抵抗的关键因素。然而，大多数研究关注于功能健全的效应T细胞，很少关注肿瘤免疫微环境中的TEX动态变化与不同特征之间的联系。

近日，来自温州医科大学周猛研究员团队在Nature子刊在线发表研究论文《Deep learning identifies a T-cell exhaustion-dependent transcriptional signature for predicting clinical outcomes and response to immune checkpoint blockade》，提出新的依赖于TEX转录特征的免疫治疗响应指标—MLTIP,该框架基于深度学习算法解析肿瘤微环境中TEX的异质性状态，用于患者预后及免疫治疗疗效的预测。该研究使用单细胞转录组和bulk转录组数据，解析ICB治疗过程中T细胞耗竭(TEX)分子谱的动态变化，并证明了与ICB反应相关的TEX转录特征。通过应用集成深度学习计算框架，识别出16个TEX相关转录特征(ITGs)，并开发与验证了用于区分TEX状态和预测患者预后及ICB治疗反应的MLTIP模型。MLTIP较其他标志物相比具有更好的预测性能，AUC平均增加21.5%。MLTIP模型可用于指导患者的精确分层，并有助于指导临床实践中设计个性化免疫治疗策略。

图一 ICB治疗过程中CD8+T细胞的耗竭特征

基于ICB治疗前后患者的52,960和43,401个高质量T细胞的单细胞转录组数据，在单细胞分辨率下描绘ICB治疗期间TEX的转录组学变化。我们发现ICB治疗后，耗竭T细胞的相对丰度与其他CD8+T细胞相比有显著差异。随后，在bulk转录组学数据中评估了TEX相关通路的激活分数，发现其在ICB治疗前后以及有响应和无响应组间具有高度异质性。证实了TEX相关的转录组变化与ICB免疫治疗反应之间具有潜在联系。

图二 集成深度学习框架识别ICB治疗反应相关的TEX转录特征

研究识别了16个TEX相关基因(ITGs)来表征肿瘤免疫微环境中的CD8+T细胞耗竭状态，并基于ITGs的开发了免疫治疗响应指标 (MLTIP) 进而预测ICB治疗反应和患者预后。

图三 MLTIP对ICB治疗响应的预测性能

结果表明，MLTIP与其他已建立的标志物相比，MLTIP提高了患者对ICB治疗响应的预测准确性(平均AUC=0.778)。同时我们发现在多中心ICB治疗队列中，MLTIP预测的ICB响应组(MLTIP^high)和非响应组(MLTIP^low)在全面生存上的具有显著差异，且预测MLTIPhigh具有较好的预后结局。MLTIP表现出了鲁棒且优异的预测性能和预后价值。

结论与展望：

综上所述，本研究开发并验证了依赖于TEX转录特征的免疫治疗响应指标—MLTIP。在治疗前，MLTIP预测ICB免疫治疗的反应和临床结局方面展现出优越的表现。这对于指导癌症患者个体化免疫治疗并改善其临床结局具有重大意义。

作者也指出ICB的反应受到肿瘤、免疫系统和其他系统因素之间多维相互作用的影响，未来结合多模态大队列数据对ICB反应的预测更有利。温州医科大学周猛研究员和孙杰教授为该论文的共同通讯作者，温州医科大学张子城博士和陈红艳硕士为该论文的共同第一作者。

论文链接: DOI: 10.1038/s41389-023-00482-2