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徐良德团队发现单核苷酸多态诱导lncRNA结构异质性与疾病关联新机制

发布时间:2020-04-01 16:28:12 浏览量:1940

研究所徐良德课题组,在RNA结构变异与疾病机制研究中,基于SNP位点等位差异诱导lncRNA结构形态改变,探索与疾病相关SNP的作用机制取得新进展,相关成果于2020年4月以“Detection of Allosteric Effects of lncRNA Secondary Structures Altered by SNPs in Human Diseases”为题发表在Frontiers in Cell and Developmental Biology杂志上,研究生陆小艳、丁雨、白玉为并列第一作者,徐良德研究员、王宏副教授为共同通讯作者。

新一代测序技术等高通量分子技术的发展,加快了lncRNA的发现速度。多个研究表明,lncRNA在分子水平,如基因表达,蛋白质翻译及稳定性,转录和表观调控等生物学过程中表现出关键的调控和支撑功能,然而,lncRNA分子与疾病之间复杂的调控机制尚未明确。新近的研究表明,lncRNA在特定生物学过程中,能够形成复杂的二级和高级结构特征,为其发挥功能奠定了基础。从lncRNA的结构形成和变异角度开展相关研究,对进一步了解lncRNA在复杂生理和病理状态下的作用机制具有重要意义。

该课题基于全基因组关联研究数据资源,以肺病研究为基础,获得41个与GWAS风险位点存在连锁不平衡的SNP。为阐述SNP对lncRNA结构扰动性,在短序列比对基础上,实现了SNP与lncRNA转录本的精确定位关系,获取115个SNP-lncRNA与人类疾病关系对。进一步进行结构比对,并量化SNP等位诱导的lncRNA结构异质性。最终,识别4个SNP能够显著改变lncRNA的二级结构,是潜在的肺病风险位点和机制相关因子。

为探索RNA结构改变导致的疾病状态下分子功能变异机制,课题组评价了突变前后lncRNA转录本二级结构异质性,及其与其他分子的互作区间变化。通过研究发现,HCG23(ENST00000646550.1)定位的rs117384660位点能够对转录因子作用位点产生明显影响。原始型HCG23转录本与E2F6的互作区域分布在49-102bp,301-352bp,然而,突变型HCG23转录本与E2F6增加了一个新的互作区域524-576 bp。由此推断,疾病风险SNP存在通过影响lncRNA的二级结构,改变lncRNA与其他分子之间的绑定或互作亲和力的功能,而这种调控机制可能在人类生理多样性和疾病发生发展过程中发挥广泛的调控作用。


论文索引:LuXiaoyan#, Yu Ding#, Yu Bai#, Jing Li, Guosi Zhang, Siyu Wang, Wenyan Gao, Liangde Xu*, and Hong Wang*, Detection of Allosteric Effects of lncRNA Secondary Structures Altered by SNPs in Human Diseases. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 2020. 8.(中科院2区,SCI IF:5.206)


全文链接:https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcell.2020.00242/full


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