2020年3月12日，国际著名期刊Blood以封面论文形式，刊发美国Van Andel研究所张笑天实验室和温州医科大学苏建忠实验室合作研究论文"Dnmt3a loss and Idh2 neomorphic mutations mutually potentiate malignant hematopoiesis"。该项研究工作首次发现Dnmt3a和Idh2两个表观遗传因子突变是白血病生成中的协同事件，能够协同诱导白血病发生。

在白血病生成的经典"two-hit"理论中，一个突变导致细胞增殖，另一个突变阻断细胞分化[1,2]。在同一个白血病患者中，能够观察到表观遗传因子的频繁突变。DNA甲基转移酶DNMT3A和异柠檬酸脱氢酶IDH1/2的共同出现在骨髓增生异常综合征(MDS)、约5~8%的急性髓细胞性白血病(AML)，以及10%的T细胞淋巴瘤患者中[3,4,5]。DNMT3A作为DNA甲基化转移酶，能够为CpG添加甲基化修饰[6]，IDH1/2突变会生成一个新的蛋白，能够大量产生2-羟基戊二酸(2HG)，2HG能够竞争性地抑制α-酮戊二酸(α-KG)，进而抑制以α-KG作为底物的酶，例如DNA去甲基化酶TET等[7]。然而，这种表观遗传调控因子的共出现如何促进肿瘤发生仍不清楚。

该团队首先通过基因敲除、逆转录转导构建了一个Dnmt3a敲除、Idh2突变的双突变小鼠模型(3aKO-140)，同时构建了只突变Idh2(WT-140)、只敲除Dnmt3a(3aKO-WT)和野生型(WT-WT)的小鼠作为对照。在移植180天后，在3aKO-140小鼠中观察到出现一系列的造血系统病症，其中位生存时间为197天，显著短于其他组小鼠。

对这些小鼠的转录组分析发现，3aKO-140小鼠显示出类似巨核细胞-红细胞祖细胞(MEP)的免疫表型，激活了类似干细胞的基因特征，抑制了造血分化相关的基因。而对于这些小鼠的DNA甲基化分析发现了与小鼠的2HG高水平一致的是，WT-140和3aKO-140小鼠相比于WT-WT和3aKO-WT小鼠有更显著的高甲基化状态。对WT和3aKO­140 MEPcells执行了H3K4me3和H3K27ac的ChIP­seq数据。我们发现与基因表达结果一致，绝大部分的巨核细胞特异增强子在3aKO­140里获得了活性。例如，Gata2上游的一个2kb的区域和一个在第三个外显子上的启动子有显著的甲基化下降，与Gata2在3aKO­140的MEP­like HSPCs里的基因表达增加的结果一致。

应用HDAC抑制剂到3aKO­140 HSPCs上，发现使用HDAC抑制剂将导致H3K9me3的降低，而不会导致H3K27me3的降低，同时会导致活性修饰H3K9ac和H3K27ac的增加。HDAC inhibitor treatment不仅能够降低来自3aKO­140小鼠中的白血病负担，同时也延长了生存，能够促进3aKO­140 HSPCs的红细胞分化。

由于致癌代谢物2HG在3aKO­140细胞中过度表达，作者探索了DNMT3A丢失和IDH2突变诱导代谢改变，能够维持细胞异常自我更新。代谢组的分析发现前列腺素E2在3aKO-140 HSPCs中过表达，使得它们对于前列腺素合成抑制敏感。

论文索引：

Zhang XT*# , Wang XY* , Wang XQ* , Su JZ#, Putluri N , Zhou T , Qu Y, Jeong M , Guzman A, Rosas C, Huang Y, Sreekumar A, Li W, Goodell MA. Dnmt3a loss and Idh2 neomorphic mutations mutually potentiate malignant hematopoiesis. Blood. 2020;135(11):845-856. (中科院1区，SCI IF=16.562)

原文链接：

https://ashpublications.org/blood/article-abstract/135/11/845/430254/Dnmt3a-loss-and-Idh2-neomorphic-mutations-mutually?redirectedFrom=fulltext

参考文献：

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