欢迎进入我们的网站!今天是2024年06月14日 星期五
苏建忠团队和张笑天团队合作发现Dnmt3a缺失与Idh2突变合作诱导白血病

发布时间:2020-03-12 16:20:39 浏览量:2175

2020年3月12日,国际著名期刊Blood以封面论文形式,刊发美国Van Andel研究所张笑天实验室和温州医科大学苏建忠实验室合作研究论文"Dnmt3a loss and Idh2 neomorphic mutations mutually potentiate malignant hematopoiesis"。该项研究工作首次发现Dnmt3a和Idh2两个表观遗传因子突变是白血病生成中的协同事件,能够协同诱导白血病发生。

在白血病生成的经典"two-hit"理论中,一个突变导致细胞增殖,另一个突变阻断细胞分化[1,2]。在同一个白血病患者中,能够观察到表观遗传因子的频繁突变。DNA甲基转移酶DNMT3A和异柠檬酸脱氢酶IDH1/2的共同出现在骨髓增生异常综合征(MDS)、约5~8%的急性髓细胞性白血病(AML),以及10%的T细胞淋巴瘤患者中[3,4,5]。DNMT3A作为DNA甲基化转移酶,能够为CpG添加甲基化修饰[6],IDH1/2突变会生成一个新的蛋白,能够大量产生2-羟基戊二酸(2HG),2HG能够竞争性地抑制α-酮戊二酸(α-KG),进而抑制以α-KG作为底物的酶,例如DNA去甲基化酶TET等[7]。然而,这种表观遗传调控因子的共出现如何促进肿瘤发生仍不清楚。

该团队首先通过基因敲除、逆转录转导构建了一个Dnmt3a敲除、Idh2突变的双突变小鼠模型(3aKO-140),同时构建了只突变Idh2(WT-140)、只敲除Dnmt3a(3aKO-WT)和野生型(WT-WT)的小鼠作为对照。在移植180天后,在3aKO-140小鼠中观察到出现一系列的造血系统病症,其中位生存时间为197天,显著短于其他组小鼠。

对这些小鼠的转录组分析发现,3aKO-140小鼠显示出类似巨核细胞-红细胞祖细胞(MEP)的免疫表型,激活了类似干细胞的基因特征,抑制了造血分化相关的基因。而对于这些小鼠的DNA甲基化分析发现了与小鼠的2HG高水平一致的是,WT-140和3aKO-140小鼠相比于WT-WT和3aKO-WT小鼠有更显著的高甲基化状态。对WT和3aKO­140 MEPcells执行了H3K4me3和H3K27ac的ChIP­seq数据。我们发现与基因表达结果一致,绝大部分的巨核细胞特异增强子在3aKO­140里获得了活性。例如,Gata2上游的一个2kb的区域和一个在第三个外显子上的启动子有显著的甲基化下降,与Gata2在3aKO­140的MEP­like HSPCs里的基因表达增加的结果一致。

应用HDAC抑制剂到3aKO­140 HSPCs上,发现使用HDAC抑制剂将导致H3K9me3的降低,而不会导致H3K27me3的降低,同时会导致活性修饰H3K9ac和H3K27ac的增加。HDAC inhibitor treatment不仅能够降低来自3aKO­140小鼠中的白血病负担,同时也延长了生存,能够促进3aKO­140 HSPCs的红细胞分化。

由于致癌代谢物2HG在3aKO­140细胞中过度表达,作者探索了DNMT3A丢失和IDH2突变诱导代谢改变,能够维持细胞异常自我更新。代谢组的分析发现前列腺素E2在3aKO-140 HSPCs中过表达,使得它们对于前列腺素合成抑制敏感。


论文索引:

Zhang XT*# , Wang XY* , Wang XQ* , Su JZ#, Putluri N , Zhou T , Qu Y, Jeong M , Guzman A, Rosas C, Huang Y, Sreekumar A, Li W, Goodell MA. Dnmt3a loss and Idh2 neomorphic mutations mutually potentiate malignant hematopoiesis. Blood. 2020;135(11):845-856. (中科院1区,SCI IF=16.562)


原文链接:

https://ashpublications.org/blood/article-abstract/135/11/845/430254/Dnmt3a-loss-and-Idh2-neomorphic-mutations-mutually?redirectedFrom=fulltext


参考文献:

[1] Dash A, Gilliland DG. Molecular genetics of acute myeloid leukaemia. Best Pract Res Clin Haematol. 2001;14(1):49-64.

[2] Gilliland DG, Griffin JD. The roles of FLT3 in hematopoiesis and leukemia. Blood. 2002;100(5):1532-1542.

[3] Cancer Genome Atlas Research N. Genomic and epigenomic landscapes of adult de novo acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2013;368(22):2059-2074.

[4] Lin CC, Hou HA, Chou WC, et al. IDH mutations are closely associated with mutations of DNMT3A, ASXL1 and SRSF2 in patients with myelodysplastic syndromes and are stable during disease evolution. Am J Hematol. 2014;89(2):137-144.

[5] Welch JS, Ley TJ, Link DC, et al. The origin and evolution of mutations in acute myeloid leukemia. Cell. 2012;150(2):264-278.

[6] Yang L, Rau R, Goodell MA. DNMT3A in haematological malignancies. Nat Rev Cancer. 2015;15(3):152-165.

[7] Xu W, Yang H, Liu Y, et al. Oncometabolite 2-hydroxyglutarate is a competitive inhibitor of alpha-ketoglutarate-dependent dioxygenases. Cancer Cell. 2011;19(1):17-30.

Copyright 2020 © 版权所有 温州医科大学生物医学大数据研究所 技术支持:联科科技